浅谈快动眼睡眠行为障碍与突触核蛋白病的联

本文原载于《中华神经科杂志》年第9期

快动眼睡眠行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder,RBD)是一种反复伴随快速眼球运动(rapideyemovement,REM)期的梦境演绎而表现出复杂行为和(或)发声的异态睡眠。其特征性的临床表现及多导睡眠监测(polysomnography,PSG)中出现REM期肌肉失迟缓现象(rapideyemovementsleepwithoutatonia,RWA)，是诊断RBD的必要条件[1]。该病在中老年人群并不少见，中国人群中，基于RBD量表的大规模社区流行病学调查发现可疑RBD的患病率在4%～5%[2]。RBD的患病率随着年龄的增大而升高，男性更为多见，约为女性的4倍甚至更多[3]。近些年，一些特发性RBD(idiopathicRBD,iRBD)的发生可早于突触核蛋白病[包括帕金森病(Parkinson′sdisease)、多系统萎缩(multiplesystematrophy,MSA)以及路易体痴呆(dementiawithLewybodies,DLB)]数年至数十年，提示RBD可能是突触核蛋白病早期较为特异和敏感的临床标记之一[4]。我们将就RBD与突触核蛋白病之间的联系进行综述。

一、RBD的临床表现和诊断标准

RBD患者在睡眠中常表现出大声说话、喊叫、发笑、唱歌等不同于一般梦语的发声行为。肢体运动多以重复的细小动作和肌肉阵挛样收缩开始，进一步进展为打斗、踢腿等防御动作。偶尔还见到逃跑、床边摔落等戏剧化的行为。患者常因此而主动或被动地醒来。觉醒后，多数患者可以回忆出生动或恐怖的梦境，如被动物追赶、与人争执打架等。RBD患者对梦境的记忆往往深刻，可以保留几天、几周甚至数年[5]。

根据美国睡眠医学会(AmericanAcademyofSleepMedicine,AASM)修正的《国际睡眠障碍分类第三版》(InternationalClassificationofSleepDisorders-3rdedition,ICSD-3)的定义，RBD必须符合以下4条诊断标准[1]：(1)睡眠中反复出现的发声和(或)复杂的行为表现；(2)这些行为表现由PSG证实发生在REM睡眠期，或者基于病史，异常行为的出现是对梦境的演绎，由此推测发生于REM睡眠期；(3)PSG记录到RWA；(4)这种异常不能由其他睡眠障碍、精神疾病、药物因素或者物质滥用等原因来解释。该标准将继发因素排除，需依据AASM睡眠事件评分手册中的标准对RWA事件进行严格判别。值得一提的是，根据上述标准，睡眠中的典型临床表现和梦境演绎是诊断RBD的必要但非充分条件，若REM期的异常肌电活动不足以满足RWA的评价标准，仅定义为"临时RBD"[1]。

此外，可以诱发RBD的原因很多。脑干器质性损伤(如卒中、脑干肿瘤、脱髓鞘疾病等)、其他睡眠障碍(如重度睡眠呼吸暂停综合征、发作性睡病等)、精神科药物(如选择性5羟色胺再摄取抑制剂、5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药及单胺氧化酶抑制剂)的长期使用，甚至物质滥用、突然戒酒等均可以导致RBD的发生[3]。但是，60%左右的RBD在起病前并没有明确的诱因，我们称之为iRBD，因与突触核蛋白病关系密切而体现更大的研究价值。

二、RBD的发病机制

早在年，Jouvet和Delorme[6]就报道脑桥被盖部损伤可以造成猫在REM期的异常动作。研究认为，正常的REM期睡眠涉及两大系统的参与：脑干环路参与肌肉失张力的调节，皮质运动区参与运动活动的抑制，它们都通过相应神经纤维作用于脊髓前角运动神经元。延髓巨细胞网状结构(medullarymagnocellularreticularformation,MCRF)是脑干环路作用于脊髓前角运动神经元的最下游核团，通过腹外侧网状脊髓束传导产生对脊髓的抑制作用，从而出现REM期肌肉失张力现象。而脑干环路上游则在前脑、额叶、丘脑及下丘脑的激发下，通过黑质介导传导至脑桥核和脑桥被盖背外侧核，经由蓝斑-蓝斑下区复合体，对MCRF发挥作用[4]。

Lu等[7]对小鼠的研究定义了"快速眼球运动开区(REM-on)"和"快速眼球运动关区(REM-off)"神经核团，并提出"Flip-Flop环路模型"。其中，REM-on核团包括下外侧背侧核和前蓝斑，而REM-off核团则包括脑桥被盖外侧部和导水管周围灰质腹外侧部。该模型认为这些核团在端脑、间脑、脑干神经核团(胆碱能、肾上腺素能、去甲肾上腺素能、5羟色胺能)的调控下被兴奋或抑制，彼此交互作用形成环路，最后由GABA及谷氨酸能神经元通过直接通路或经MCRF的间接通路传导至脊髓前角运动神经元，产生REM期肌肉失张力现象。这个模型的提出也为人们理解选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物抑制REM睡眠、胆碱能药物增加REM睡眠、GABA受体激动剂抑制梦境演绎行为等机制提供理论基础[8]。

人类是否有与动物相似的解剖结构？相关文献报道过5例影像学证实脑干有器质性损伤的RBD患者(包含脱髓鞘疾病2例，脑血管病、肿瘤、神经变性疾病各1例)，在一定程度上支持脑干损伤与RBD发病的相关性[4]。两项分别包含26例和12例iRBD患者的弥散张量成像(一种观察脑部微观结构改变的敏感方法)研究显示，这些患者在中脑导水管周围灰质和嘴侧脑桥等处显示出较明显的信号异常，与小鼠模型中的REM-off区域相对应[9,10]。尽管目前的研究已有初步进展，对人类REM睡眠相关核团的准确定位仍需更多依据来论证。

三、RBD与突触核蛋白病

(一)流行病学研究

RBD是突触核蛋白病的较为特异的非运动症状之一，流行病学研究显示：30%～50%的帕金森病患者、50%～80%的DLB患者以及80%～95%的MSA患者合并有RBD[3,11]。而在Tau蛋白病(如进行性核上性麻痹、皮质基底节变性)、TDP-43病(如额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化症)、三核苷酸重复疾病(如脊髓小脑共济失调3型、亨廷顿病)、淀粉样蛋白病(阿尔茨海默病)等非突触核蛋白类神经系统变性疾病中，RBD或RWA却极少报道[11]。

合并RBD的帕金森病患者往往病情更严重。在一项大型研究中，经PSG确诊的RBD患者表现出帕金森病病程更长、Hoehn-Yahr分期更高、运动症状和非运动症状更明显的特点[12]。由量表筛选的帕金森病合并可疑RBD的患者也如此，且脑脊液及血清中α-突触核蛋白寡聚物可能更高[13,14]。对61例帕金森病患者的前瞻性研究发现，有RBD的患者转化为帕金森病痴呆的概率明显高于无RBD的患者(分别为48%、0)[15]。在一项比较帕金森病合并各种非运动症状转化为帕金森病痴呆的风险的研究中，连续随访4年，帕金森病-RBD的OR值(49.7)明显高于帕金森病-轻度认知功能损害(MCI)(22.9)，并远高于其他各项目[16]。此外，合并RBD的帕金森病患者还更容易表现出冻结步态，对现有药物及手术治疗均不敏感，脑桥核和蓝斑核病变可能是引起冻结步态的一大诱因，这与RBD发病的机制高度吻合[17]。

iRBD还可能是突触核蛋白病的早期阶段。对29例男性iRBD患者连续随访研究发现，在6年时11例(38%)出现帕金森样表现[18]，至22年时则有80.8%的病例进展为帕金森病或痴呆，从iRBD发病到帕金森病的转化经历5～29年不等[19]。另一项纳入44例iRBD患者的队列分析也报道，iRBD症状出现3～22年后转化为突触核蛋白病及认知损害的患者比例达82%，同时，神经影像学检查提示，其余未转化患者也显示出不同程度的多巴胺转运蛋白缺失和颅脑超声黑质高回声等与神经变性病高度相关的特点[20]。一项纳入93例患者的研究预测iRBD5年、10年和12年转化突触核蛋白病及痴呆的风险分别为17.7%、40.6%和52.4%[21]。

(二)非运动症状

1.MCI：

突触核蛋白病与iRBD患者的认知障碍受损的认知域相似。帕金森病患者的执行能力、语言流畅性和视空间能力以及DLB患者的注意力、视觉构造及视空间能力的损害主要来源于额叶皮质及皮质-皮质下环路功能的破坏[22,23]。研究发现约50%的iRBD患者也表现出额叶环路为主的MCI，主要体现在注意力、执行能力、语言记忆、视空间能力等方面，记忆功能往往不受累[24]。Gagnon等[25]还进一步证实，iRBD及帕金森病-RBD患者的MCI程度明显高于帕金森病-非RBD患者，提示RBD与帕金森病认知功能减退的进展具有一定相关性。

以往的少数研究曾提到，RBD患者的工作记忆无或仅有轻度损伤[26]。但这些研究往往采用数字广度测试或者有限元素记忆的方法，依据"是"或"否"进行二元评分，故无法判定错误程度。采用连续变量测试视觉短时记忆的方法可大大提高对工作记忆损害的敏感度[24]。利用其中一个试验，Rolinski等[27]对21例iRBD、26例帕金森病-RBD及26名正常对照的研究证明iRBD和帕金森病患者视觉短时记忆的准确率明显降低，提示两者的工作记忆域也非常类似，进一步解释两者的紧密联系。这一结论的提出使我们对RBD患者认知功能减退有了新的认识。

2．其他非运动症状：

感知觉变化(嗅觉减退、视觉缺损)、自主神经功能障碍、精神行为异常(抑郁、焦虑)、日间过度嗜睡等也是突触核蛋白病(如帕金森病)和iRBD最常见的几种非运动症状，并可能成为预测iRBD向神经变性疾病发展的标志物。一项纳入89例iRBD患者长达10年的队列研究发现，嗅觉减退、视觉缺损、日间过度嗜睡是iRBD转化为神经变性病较为明确的危险因素[28]。Wing等[29]则发现合并抑郁的iRBD患者转化为帕金森病的OR值高达6.7。此外，iRBD患者自主神经功能障碍的比例可达64%[3]，表现为心血管系统症状(体位性低血压)、胃肠道症状(便秘、早饱)、泌尿生殖系统症状(尿急、尿频、性功能障碍)、体温调节异常等。一项基于问卷的多中心研究发现，iRBD患者在胃肠道、心血管系统和泌尿系统功能方面与正常对照均具有显著差异，推测合并这些自主神经功能症状的iRBD患者具有转化为神经变性疾病的潜在风险[30]。心率变异性(heartratevariation,HRV)改变是帕金森病患者常见的一种心血管系统自主神经功能损害表现，iRBD患者同样可表现出清醒期HRV异常[31,32]。然而，一项长达7年的前瞻性研究提示，这种早期心脏自主神经功能的损害并不能作为预测iRBD发展为神经变性疾病的危险因素[33]。

与iRBD相似，上述非运动症状可作为帕金森病的前驱症状而早于帕金森病运动症状出现12～14年[34]。从本质上讲，这与帕金森病的Braak病理分期具有高度一致性，分期认为：帕金森病在1期主要表现为嗅球、前嗅核和延髓的舌咽迷走神经背核的损害，因而出现嗅觉减退、自主神经功能障碍等症状；2期则累及延髓和脑桥被盖部(蓝斑核、中缝核、巨细胞网状核团等)，与抑郁焦虑等情绪改变以及RBD的发生密切相关；3期及以上才出现中脑黑质等处多巴胺能神经元的缺失，甚至进展到边缘系统及大脑皮质，进而出现帕金森样的运动障碍以及更严重的神经系统损害[35]。

(三)病理学特征

从病理学角度来讲，α-突触核蛋白在颅内的异常聚集导致路易小体沉积和神经元变性被认为是iRBD与突触核蛋白病发病的共同病理学基础，根据路易小体沉积于神经元胞浆和少突胶质细胞内的包涵体两种不同部位，分为路易体病(Lewybodydisease)和MSA，iRBD与帕金森病、DLB均被纳入路易体病范畴[36]。同时，RBD患者颅内路易小体的沉积部位也与其发病机制密切相关。早期1例病程20年经PSG证实的iRBD患者，尸检发现以脑干为主要部位的路易小体沉积以及黑质、蓝斑-蓝斑下区复合体中少量神经元丢失和胶质增生[37]，另1例病理证实为阿尔茨海默病的RBD患者也显示出路易小体沉积和蓝斑核神经元丢失[38]。然而，1例病程15年的iRBD患者仅出现黑质、红核、蓝斑等处轻度神经元变性，不足以解释RBD症状的发生[39]。Iranzo等[20]还在iRBD的随访中发现，3例分别转化为帕金森病和DLB的患者在蓝斑下核、巨细胞网状核团、脑桥被盖部核团、边缘系统等处显示出路易体病的病理改变，进一步证实RBD与突触核蛋白病病理学表现的一致性。

(四)神经影像学

iRBD与突触核蛋白病之间的联系在神经影像学方面同样可以得到很好的论证，学者们主要从多巴胺能神经元的功能、脑葡萄糖代谢以及脑血流灌注三个方面展开研究。多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter,DAT)的减少与帕金森病及多种帕金森综合征密切相关[40]，也被广泛应用于iRBD的影像学研究。Eisensehr等[41]通过SPECT检查发现，iRBD患者纹状体突触后膜的DAT较健康人下降，但程度不及帕金森病，他们还通过PSG进一步推测DAT减少程度可能与RBD患者睡眠中RWA事件的严重程度呈正相关，这一观点在另一项类似研究未能得到支持[42]。iRBD患者在锥体外系以及大脑皮质结构和功能的异常表现极为多样，DAT在壳核和顶枕叶皮质分布的减少分别导致嗅觉减退和视空间能力缺损也各有报道[43,44]。18F标记的脱氧葡萄糖(18F-FDG)的摄取情况可以很好地反映脑组织各部位的代谢水平，同样被用于神经变性疾病的研究。学者们应用FDG-PET显像对帕金森病患者进行评估，提出以丘脑、豆状核、中央前回葡萄糖代谢增加而前额叶运动区以及顶枕部葡萄糖代谢减低为特点的葡萄糖代谢模式，该模式对帕金森病的早期诊断具有较高的敏感度和特异度，被命名为帕金森病相关模式(Parkinson′sdisease-relatedpattern,PDRP)[45]，PDRP也在一项针对iRBD的队列研究中被证实同样适用于iRBD人群[46]。此外，iRBD还在脑桥、额叶运动皮质、纹状体、楔前叶、颞叶(海马、钩回)及基底节区表现出局部脑血流灌注异常，这些灌注增加或减低的区域在iRBD中虽不特异，却一定程度上反映出iRBD与突触核蛋白病的内在联系[47]。

四、展望

总之，RBD作为一种与神经变性疾病尤其是突触核蛋白病密切相关的疾病，越来越受到人们的广泛







































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