脂质纳米粒LNP核酸递送平台界的顺丰

随着新冠疫情的阴霾渐渐散去，各行各业也在快速苏醒恢复。在这个过程中我们已经目睹众多企业为了生存发展，主动或被动的进行变革。前瞻性的重要愈发明显，面对变革掌握着主动权无论何时都可以立于不败之地，科研亦是如此。核酸类技术开启了程序化制药的新时代，基于核酸的配对原理，科学家可以避免复杂冗长的高通量筛选而极大的推进自己的研究进程。权威机构预测继小分子和单抗药以后，RNAi可能会超过细胞疗法成为第三大药物形式，到年RNAi药物市场体量将迈过百亿大关。

年美国食品药品监督管理局(FDA)批准Alnylam公司研发的采用RNAi疗法的药物Onpattro，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变。至此Onpattro正式拉开了RNAi疗法的大幕，对比化学药物RNAi药物的优势尤为明显，凭借Watson-Crick碱基配对原理，RNAi药物可以迅速识别出高活性、高亲和力和具有特异性的靶分子。面对这一巨大突破，嗅到商机的全球头部药企纷纷着手布局，开展相关研究。

回顾RNAi药物的发展，“欲戴王冠，必承其重”似乎是一个最佳的注解。头顶诺贝尔奖的光环进入大众视野，却在后续应用于临床的道路上屡屡受挫。科学界对于siRNA和miRNA的研究已经十分深入，RNAi疗法面临的挑战在于外源性的小核酸要如何进入胞内发挥作用，在进入人体后，要面临重重关卡的阻拦。肾脏的过滤清除作用、人体对于外来物质的免疫杀伤作用、体内各种酶的降解作用以及如何进入细胞核等等，说是九九八十一难也不夸张。这时候就需要一个可以保护小核酸同时可以精准定向的载体来完成转染。转染是整个核酸类技术中的关键过程，担负着从前期设计到导入目标的“转变一跃”。当今科学界公认最先进的非病毒核酸递送载体平台——脂质纳米粒（lipidnanoparticles,LNP）就是今天的主角。

Fig1：LNP的组成部分

目前FDA批准的LNP配方都含有图1所示的四种脂质，最重要的可电离阳离子脂质，以及起辅助作用的DSPC、胆固醇以及聚乙二醇脂质偶联物，这些成分可以促进单分散纳米颗粒形成，提高纳米颗粒稳定性，实现高效核酸包封，帮助细胞摄取，并促进核酸药物的内体逃逸。这种复杂又特殊的结构赋予了LNP明显优于其他递送平台的特点：更强的组织穿透性，更高的转染效率和核酸包封率、更低的细胞毒性。拥有这些优势傍身，LNP成为生物界的研究热点也就不足为奇，更令人惊喜的是这位“当红炸子鸡”没有故步自封，在扩展研究方向和作用的路上高歌猛进。

Nature杂志在其官方发布的“年值得