肺癌靶向药,作用神奇,但耐药问题令人头痛

肺癌康复圈

5年前，第1次接触靶向药，介绍易瑞沙给病人，当时这个病人也是请张鸣华主任会诊推荐该药，他把易瑞沙和特罗凯介绍的神药般存在，当时瑞安市场上还买不到该药，要跑到上海去买，算是初次认识肺癌靶向药物。此后陆续接触肺腺癌病人，基本上都是先推荐做EGFR检测，EGFR+的再推荐肺癌靶向药物，但靶向药的问题随之而来，特别是耐药。

有个病人刚买到2瓶印度产的特罗凯，还没吃就死了，病人家属找我把药物免费送有需要的人，送的病人也没反馈，忘了这事。记得有个病人是本院家属，确诊肺腺癌EGFR+，但吃了没效，更多的是吃了一开始有效，1年左右无效加重，有几个换AZD吃，真是贵，1个月5万元，不是一般家庭能承受的起。

记得很清楚的一个老太太，1个人来看病，肺癌已3年多了，包括吃AZD，一拍CT肺癌进展明显，我还不敢直接跟她说，她自己说，医生我就想知道下这药是不是吃了无效了，我也不想治了，钱也用光了，一脸坦然的离开。

去年在福州开全国呼吸年会，肺癌专场介绍靶向药物，人满为患，走廊站满，自己这里学点那里学点，现介绍我的几点认识：

1、肺癌的发病率高吗？肺癌分哪几种？

年，我国新发肺癌病60.59万(男性41．63万，发病率49．27／10万；女性18．96万，发病率21．66／10万)，居恶性肿瘤首位(男性首位，女性第2位)，占所有恶性肿瘤新发病例的19．59％(男性23．03％，女性14．75％)。

肺癌分NSCLC非小细胞肺癌（占85%，又分为鳞癌、腺癌），SCLC小细胞肺癌（占15%）。

2、肺癌该怎么治疗最好？

应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段。

对于早期肺癌，肺叶切除，纵隔淋巴结清扫以期实现R0切除是首选的治疗方式。在尽可能实现R0切除的前提下，施行电视辅助胸腔镜（VATS）肺叶切除术是可行的。

对于不能耐受手术的患者，包括我国指南在内的几大治疗指南也都推荐进行放疗，尤其是将立体定向放疗（SABR）作为根治Ⅰ期肺癌的可行手段

关于辅助化疗在早期非小细胞肺癌治疗中的地位。目前的共识都认为完全切除的ⅠA期患者不推荐辅助化疗，Ⅱ期患者常规应行辅助化疗

但晚期肺癌患者，选择靶向治疗作为一线治疗方案。但早期手术后不用靶向辅助治疗。

3、肿瘤分子靶向治疗包括：细胞信号传导通路（如表皮生长因子受体(EGFR)基因）；抗肿瘤血管形成（如血管内皮生长因子(VEGF)、内皮抑素）；原癌基因和抑癌基因；细胞因子及受体（PD-1/PD-L1免疫疗法）；自杀基因等

4、肺癌有哪些驱动基因：

年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变

年EGFR（表皮生长因子受体）突变

年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变

年以后30个驱动基因：HER2PIK3CAROS1METBRAFFGFRPTENRETMEKNRASAKT1DDR2

5、下图是中国人的肺腺癌驱动基因突变谱

EGFR占50%ALK占9%PTEN占9%PIK3CA占5%MET占5%KRAS占5%BRAF占2%其他15%

6、那种肺癌会发生EGFR突变？机理是什么？

EGFR突变?腺癌患者EGFR突变率50%?；不吸烟腺癌EGFR突变率60-70%；?鳞癌患者EGFR突变率10%。

表皮生长因子受体(EGFR)基因家族是细胞存活、生长、分化及癌细胞转移的调控因子，在所有的非小细胞肺癌中，有30％～60％的EGFR过高表达甚至突变，其突变导致酪氨酸激酶结构域激活，致使血管生成、细胞增殖，经信号传导后细胞失控生长。

7、EGFR基因检测报告单怎么分析？EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗？

非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变多数发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。EGFR的主要突变情况见下表：

最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失（编码E-A的15个碱基对缺失）和21号外显子的突变LR，在TKI敏感的腺癌中，占约90%。20号外显子TM突变与TKI原发、继发耐药有关（选用奥西替尼治疗）。

75%有效，25%无效（原发耐药），敏感性与突变位点有关

起效时间：77%大多数患者在1个月左右

8、靶向治疗药物有效能根治吗？有副作用吗？

EGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治，而且会产生耐药性，第一代的无进展生存期（PFS）9-10月，第三代的无进展生存期(PFS)11月也就是说9-11个月左右肿瘤的基因会再次产生突变，对靶向治疗药物耐药。

第一代药物的不良反应主要有腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），约3%的患者因不良反应而停药。第三代药物的不良反应也很少主要有腹泻和皮疹。

9、靶向联合化疗会有好处吗？

没好处，TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效。

但交替治疗或许可克服这一机制（特别是靶向治疗无效→化疗）。

若在化疗进行过程中发现EGFR突变，则在中断或完成化疗后继续TKI治疗。

10、EGFR+的靶向药有哪些？

主要包括：第一代的吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（国产，凯美纳）；第二代的阿法替尼；第三代的奥西替尼（AZD）及诺司替尼（Rociletini,CO，作用跟奥西替尼，不作更多介绍）；Olmutinib(HM-,韩国的，疗效稍差)；Naquotinib(ASP,作用强，但还在3期临床试验)；Nazartinib(EGF,副作用稍大，还在2期临床试验)。

11、哪些病人适合EGFR+的靶向药？这么多靶向药该怎么选？

①晚期肺癌，查EGFR+；②早中期肺癌，老年及功能状态评分低患者，没办法手术或无法承受放化疗查EGFR+。

靶向药先选第一代，第一代出现TM耐药后选第三代。

第一代的这3个药物的化学结构基本类似，其临床效果及不良反应区别不大。吉非替尼（易瑞沙）用的最早，研究的最多，用的人也最多。

第二代药阿法替尼为一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，但其不良反应较第一代药物发生率高，同样会产生TM而耐药，基本没人用这药。

第三代为奥西替尼（AZD），于年11月在美国上市。相对于第一代及第二代药物，可以解决获得性耐药问题，对中枢神经系统有效，不良反应较少。口服80mg，每日一次。针对TM突变+使用有效。

12、靶向药都会耐药吗？机制是什么？

会耐药，靶向药最大的不足在于其治疗一段时间后（第一代使用平均10个月后出现耐药，第三代使用平均11个月后出现耐药），疗效会下降，出现获得性耐药。

第一代靶向药耐药机制很复杂，TM突变最多见。

第三代靶向药奥西替尼（AZD）也会产生耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的CS突变，或者Her-2，或者c-MET扩增等。CS突变如果和TM突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果CS和TM在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。

13、第三代靶向药产生耐药后怎么办？

①缓慢进展的患者持续使用TKI和更换为化疗的中位总生存期分别为39.4和17.8个月），故建议持续TKI治疗；

②局部进展的患者持续使用TKI或化疗的总生存期相似，但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性，故建议持续使用TKI加上局部治疗；

③快速进展或出现多发病灶的患者，停用EGFR-TKI，可改用化疗（如卡铂/顺铂+培美曲塞、吉西他滨）；

④免疫治疗+单药化疗：纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）联合培美曲塞作为靶向治疗失败后的可选方案；

⑤对于功能状态评分0-1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗；

⑥对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组人血管内皮抑制素(恩度)；

⑦通过基因检测，如果CS和TM在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。

14、各种原因无法活检怎么办？

用体液活检：包括胸水、外周血。但用尿液、痰液检测的技术还不成熟。

用癌性胸水检测EGFR突变：用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同25%左右。

用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变，检出率40%左右，敏感性:82%;特异性:90%。

15、除了EGFR+，还有其他基因突变可以治疗吗？

有，EML4-ALK融合基因突变、ROS-1融合，这2个的治疗也很成熟，还有其他分子突变

EML4-ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因突变较EGFR基因突变阳性率低，肺腺癌ALK阳性率约为7%。97%突变基因相互排斥，EGFR+，则ALK-，或者ALK+、EGFR-。

16、目前，ALK抑制剂有哪些？

主要包括：第一代的克唑替尼；第二代的Ceritinib（色瑞替尼）、艾乐替尼。

我国于年批准用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

虽然克唑替尼（口服mg，每日2次。）胶囊应整理吞服，对于ALK阳性的非小细胞肺癌效果较好，但治疗一段时间后，仍会出现获得性耐药的问题。

第二代ALK抑制剂为色瑞替尼、艾乐替尼，这两种药物均未在国内上市。第二代ALK抑制剂的化学结构与克唑替尼有很大的差别，能够解决克唑替尼的获得性耐药问题，可用于治疗ALK阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性非小细胞肺癌患者。

ALK的第三代靶向药物是PF-（还没有正式中文名），该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。

在入脑能力方面，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-和克唑替尼也具有入脑能力。

17、其它分子突变的治疗有哪些？

KRAS突变:存在于大约30%的肺腺癌中，具有分化差的特点，与吸烟史有明显的相关性。暂时无药可治。

ROS-1融合:腺癌的一个小的亚组有Ros-1受体酪氨酸激酶基因的重排，导致了通路的连续激活。重排通常表现为CD74和SLC34A2，这个重排在腺癌中的发生率为1%，克唑替尼被认为在携带ROS-1融合基因的肿瘤中具有活性。

PIK3CA/AKT/mTOR通路突变:出现在大约1%-2%的肺腺癌患者中，为5%-20%的TKI耐药负责。包括PIK3CA、AKT、PTEN突变，这些突变出现在腺癌和鳞癌中，PIK3CA突变是致癌的，在这个群组中最常见。间插式Da







































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