肝豆医生说肝豆肝豆状核变性预后相关因

肝豆状核变性预后相关因素分析安徽中医药大学神经病学研究所王共强

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王共强，医学硕士，主任医师，心理治疗师。二病区副主任，心理科主任，神经心理学研究室负责人。安徽中医药大学神经精神病学教研室主任，安徽省心身医学会委员，安徽省神经病学会痴呆与认知障碍组成员，安徽省中西医结合神经病学会常务委员，安徽省心理卫生协会理事，安徽省睡眠研究会理事，世界中医药联合会中医心理学专业学会理事，合肥市教育系统心理健康教育专家指导团成员。

年起从事中西医结合神经病学及临床心理学临床、教学、科研工作，年参加北京大学精神卫生研究所精神卫生与心理治疗专业进修。先后在中华医学系列杂志、中国中西医结合杂志等发表专业学术论文30余篇，主持参与科研课题5项；参与“肝豆状核变性基础与临床的研究”课题年获安徽省科技进步一等奖，指导安徽省大中专学生“三下乡”社会实践活动论文“淮北市建筑工地农民工心理健康状况调研报告”年获安徽省学联优秀调研论文一等奖。擅长中西医结合神经变性疾病（肝豆状核变性、多系统萎缩、帕金森病）、慢性头痛、痴呆、多发性抽动、记忆障碍、痉挛性斜颈、睡眠障碍、心因性运动障碍、心身疾病等临床诊治以及抑郁症、神经症等神经心理疾病的心理咨询与治疗。

门诊时间：神经内科专家门诊：周五上午神经心理专家门诊：周一下午、周三上午

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肝豆状核变性是常染色体隐性遗传、铜代谢障碍疾病；以慢性进行性肝病和(或)锥体外系症状为主要表现，是少数可以治疗的遗传病。肝豆状核变性患者的预后是患者本人及家人最为关心的，也是肝豆状核变性专科医师必须熟悉的一个问题。若早期发现、早期诊断、早期治疗，通过在专科医师指导下系统治疗，多数患者可以提高生活质量获得近似于正常健康人的学习、工作和寿命。具体地说，肝豆状核变性患者的预后情况和下列多种因素密切相关。

一.早期诊断

肝豆状核变性常引起多个系统损害，且症状多样，临床上极易误诊，其预后与确诊早、晚关系非常密切。因此早期诊断、早期治疗可使临床前期患者不出现症状，临床期患者获得长期症状缓解，这样可使大多数患者的生活质量提高，寿命明显延长。若不予以治疗，患者会因病情进行性发展而致残或致死。早期诊断治疗，可使患者获得与健康人一样的生活和寿命。否则症状进行性加重，直至死亡。一般认为，肝豆状核变性初治年龄15岁、或(和)头颅MRI病灶严重者，药物治疗难以改善症状，其脑皮质发生坏死、囊变等改变是不可逆的。Robeas和Sehilsky在肝脏病杂志上发表了美国肝脏疾病研究学会(AASLD)制定的肝豆状核变性诊疗指南推荐意见：(1)对所有有自身免疫性肝炎表现的患儿均应该进行肝豆状核变性筛查。(2)对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗不敏感的患者均应进行肝豆状核变性筛查。(3)对有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑肝豆状核变性可能。(4)对任何伴有Coombs阴性的血管内溶血、血清转氨酶轻至中度升高或血清AKP(IU／L)／血清总胆红素(ms／dL)比值2的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑肝豆状核变性。肝豆状核变性是少数发病率较高，而又可有效治疗的疾病之一，由于临床表现复杂，差异较大，误诊相当普遍。因此临床上出现不明原因的肝硬化、肝脾肿大、一过性黄疸；持续性ALT升高而无肝炎症状；不明原因长时间肢体震颤；讲话含糊不清、呛咳、吞咽困难而无明显颅神经损害；不明原因反复持续血尿、浮肿，应警惕肝豆状核变性，应进一步检查角膜K-F环，并结合血清铜蓝蛋白、血清铜及24h尿铜测定，及早明确诊断，尽早驱铜治疗，以改善患者预后。

二、遗传因素

任明山等采用多聚酶链反应-单链构象多态（PCR-SSCP）分析技术对37例肝豆状核变性患者和20名健康人ATP7B基因第18外显子扩增进行突变及多态检测。结果全部患者呈现4种不同类型PCR-SSCP异常迁移带而强烈提示突变的存在，且不同临床表型肝豆状核变性患者具有不同的疗效反应。杨斌等研究发现ArgLeu/GIn点突变组患者的发病年龄迟于未见该点突变组的患者，ArgLeu/GIn点突变可能与中医肝风内动型证型有关。由此可见遗传因素是肝豆状核变性患者预后的重要影响因素。腹型肝豆状核变性较为少见，其临床表现类似于重症、暴发性肝炎，病情严重、凶猛，进展迅速，绝大多数于发病后2周至1～2个月内死亡，目前尚无特效的治疗手段。尽管肝移植手术在可以挽救于万一，但由于此类手术在具体运用中受到供体来源等多种因素的制约，且术后患者能存活多长时间，抗排斥反应所需的医药费等诸多实际问题，目前尚难以普遍开展。现代分子生物学研究发现，腹型肝豆状核变性其ATP7B基因的突变位点与类型不同于其它临床表型的肝豆状核变性，其基因表达的结果为预后极差的临床表型。

三、病情轻重程度

一般情况下，症状前期或具有较轻临床表现的肝豆状核变性患者，经过正规、系统的驱铜疗程和辅助治疗，绝大多数病人病情缓解，能达到于正常人相仿的生活质量和寿命。故提高警惕，早期诊断与正规、系统的治疗对获得良好的预后极为重要。而对于病情严重的晚期患者，经过我院的中西医结合综合驱铜治疗后，患者病情大多数也可有不同程度的改善，得到延长其生命和改善生活质量，少数患者还可能获得出乎意料的疗效。

四、临床分型

不同临床类型的肝豆状核变性患者，虽然都进行了正规、系统的驱铜治疗，其预后也可能不同。如腹型肝豆状核变性，其死亡率极高，为九死一生。而肝硬化处于代偿期的肝型肝豆状核变性患者，其中枢神经系统未见明显器质性损害，无锥体外系症状，经过系统的驱铜、保肝、抗肝纤维化治疗后，多数预后较好。对于精神障碍型的患者，由于其脑部受损和精神症状，在采用抗精神药先控制其精神症状的同时，必须强力疗程要长的驱铜治疗，才能获得恢复正常健康人的生活质量。而脑-内脏型患者，特别是肝硬化失代偿者，因有大量胸腹水；或/及脾功能亢进，白细胞、血小板等白细胞很低，病期凶险、严重，驱铜疗法受到限制，预后较差，是临床极为棘手的临床类型，必须较长时间的驱铜治疗和支持疗法，部分病人还需行脾脏切除术，因此，必须患者和其家属与医师密切配合，才可能获得较为良好的预后。

肝型和脑型肝豆状核变性有不同的预后，死亡的病例均为肝型患者，提示肝型患者预后较脑型差，但从影响生活质量的角度考虑，脑型患者由于有吞咽、语言障碍以及扭转痉挛等，运动功能受到影响而导致生活质量明显下降，且临床上有较高的致残率。肝型患者发病时临床表现为急性肝炎、慢性肝炎反复发作、肝硬化及暴发性肝衰竭，急性肝炎常很快自限而被忽略，慢性活动性肝炎及肝硬化较为多见，如果能及时发现并治疗，大部分患者预后较好，一旦患者出现肝脏功能衰竭则治疗效果很不理想。黄丽等研究表明黄疸和腹水是评价肝型患者预后最有价值的两个指标，具有黄疸和腹水的病人预后较差。肝功能预后指数≥7的病人预后较差。肝型肝豆状核变性以肝损害最多见，且大部分患者出现症状就诊时已发展至肝硬化。尽管肝豆状核变性是可有效治疗的疾病，早期诊断并及时治疗，患者症状可明显改变，部分患者甚可达到接近正常人的生存质量和寿命。但肝豆状核变性治疗效果和预后多变，死亡原因主要为肝功能衰竭和消化道出血。隐匿型即无症状性转氨酶升高的患者其预后较好，也提示了早期诊断、早期治疗对肝豆状核变性的预后有重要的价值，所以对首诊肝豆状核变性患者的同胞兄弟姐妹一定要及时做肝豆状核变性的相关实验室检查，以便早期发现症状前患者并进行早期干预性治疗。

暴发型患者起病急骤，病情凶险，病死率明显高于其他临床类型。邓洪等研究发现同时合并溶血性贫血暴发型患者病死率较高(44．44％)，较无合并症和同时合并神经系统症状患者明显增高，提示患者合并溶血性贫血预后较差，而同时合并神经系统症状不影响患者预后。实验室指标显示血红蛋白降低、谷丙转氨酶升高、血清胆红素增高、凝血酶原时间延长、胆碱酯酶水平降低提示预后较差。上述指标也提示肝实质细胞严重损害，肝脏功能恶化，故肝型肝豆状核变性患者预后与就诊时肝功能状况密切相关。其中血红蛋白、血清总胆红素、凝血酶原时间是与肝型患者预后相关的独立因素。根据患者的临床资料及血红蛋白、凝血酶原时间、血清总胆红素等实验室指标综合考虑，临床医师可以及时判断病情和掌握病情变化，并在患者就诊时进行预后评估，根据患者病情选择相应治疗方法，对于估计预后较差及暴发性肝衰竭的患者，可以及时进行肝移植，提高生存率。

暴发型肝豆状核变性(fulminantWilson’Sdisease，F肝豆状核变性)常发生于5岁以上的儿童，多合并急性溶血性贫血及肾功能衰竭，起病凶险，进展迅速，若不能及时肝移植，常死于肝功能衰竭。国内外研究显示：F肝豆状核变性患者由于长期持续隐匿性的肝损伤，一旦出现急性或亚急性肝衰竭，其预后往往极差，必须尽早进行肝移植。田沂等研究表明，肝衰竭程度及感染是决定F肝豆状核变性患者预后的最重要的因素；但F肝豆状核变性的内科治疗结局并非都是致死性的。以血浆置换，短期使用激素及长期规律的驱铜治疗为要点的内科综合治疗对于非晚期F肝豆状核变性显示出良好的治疗效果；而一旦治疗失败或进展为晚期肝衰竭，肝移植便为唯一有效选择。

迟发型肝豆状核变性经常被人们所忽略。迟发型肝豆状核变性的诊断特点和基因突变频率与早期发病患者无差别。除ATP7B突变外的其他因素可能修正了肝豆状核变性的表型特点。

五、并发症

肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水返呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎、尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难、易跌倒而出现骨折。肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者，易出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作。上述种种并发症往往加重病情，严重影响了治疗效果，使患者住院时间延长，如不及时、准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。

六、辅助检查

血象很低的患者是金属络合剂驱铜疗法的不利因素，如不及时处理，往往使驱铜治疗难以坚持下去。严重肝肾功能受损的患者，亦要避免使用对肝肾功能损害的药物。肝纤维化指标可了解患者肝硬化的严重程度，为抗肝纤维化治疗提供客观的观察指标。脑电图、肌电图的异常改变提示脑部和周围神经、肌肉的受损。疗程前后的脑干诱发电位可用来辅助判断患者脑部受损严重程度和疗效情况。B超检查可了解患者肝脏的影像学分型，脾脏肿大程度，肾脏皮质受损以及有无并发胆石症等情况，对估计预后有一定的帮助。头颅CT或MRI检查。除基底节区有特殊病变，可以帮助本病的诊断外，若有大脑皮质萎缩、额颞叶软化灶形成，患者往往有智力低下，学习成绩差，应予相应的脑复活治疗。故辅助检查对判别患者的治疗和预后有重要的参考价值。

MRI检查豆状核异常信号是最常见的受累部位，其次是尾状核和丘脑，脑干受累及脑萎缩较少见。头颅MRI所显示的Tw高信号与铜的顺磁性无关，而与脑组织缺血、水肿、胶质增生、软化、空洞样变化有关，且在CT上呈低密度灶。除严重软化、空洞外，经合理治疗后上述改变可随临床症状缓解而好转甚至消失，提示与铜沉积在血管壁内引起局部组织缺血有关，而无铜聚集所致的高密度改变有学者发现患者在青霉胺治疗2个月后神经症状改善的同时，原ECT上的病灶明显改善，而CT上的低密度灶和MRI上的高信号仍然存在，这可能与ECT对病灶的血供变化更为敏感有关，也说明了肝豆状核变性脑部病变特别是病变早期主要为缺血性变化，而病变早期神经原的水肿及胶质增生是可逆的。随着病程的延长，铜在脑组织中聚集，铜的顺磁性超过了水肿及胶质增生所致的Tw高信号而产生Tw低信号。本组患者未见Tw低信号可能与病程相对较短有关。Rob等报道88％治疗前成人患者MRI呈脑萎缩性变化，可能也与成人患者病程较长有关。肝脏异常MRI信号在CT上呈多发性高密度灶，与其他原因所致肝硬化相似，其中部分患者就诊时已非常危重(肝昏迷)，也多为可逆性。随访组MRI病灶消失缓慢者与治疗不当，及因此所致总病程延长有关。予恢复治疗后患者症状与体征部分缓解，但推测MRI所显示的脑软化或肝内大量弥漫大型再生结节等严重变化难以逆转，此有待于进一步随访。Marten等也认为MRI能反映疗效而有利于患者的随访。

以往认为肝豆状核变性的治疗早晚直接影响疗效及预后，但有研究发现病程在5年以内的患者治疗前病程与治疗后随访MRI异常率无相关性．而与患者的临床表现及青霉胺的初治剂量、疗程有关。MRI异常者多伴有不同程度的临床症状和体征，而少数患者存在症状前MRI病灶，提示MRI可能是肝豆状核变性早期诊断的辅助检查方法之一。青霉胺剂量不足多与青霉胺初治期骨髓抑制或脾功能亢进所致白细胞及血小板减少有关。本组有4例患者因白细胞及血小板减少而初治期青霉胺剂量明显不足，临床及MRI改善缓慢，其中1例患者疗程达8年，而临床及MRI仍无明显好转。行脾切除后次日血象即恢复正常，予足量青霉胺后临床好转有学者认为锌是长期维持治疗中惟一有效而低毒的，而本组部分患者的青霉胺治疗期长达20年以上未发现明显不良反应，说明青霉胺是治疗肝豆状核变性安全且有效的药物。结果表明肝豆状核变性经台理治疗，肝及脑部MRI异常信号可随着临床症状改善而逐渐减少或消失，MRI有助于肝豆状核变性的疗效及预后的判断。

王共强等研究发现，角膜K-F环分级大小与患者病情严重程度有关。罗继红等研究发现K-F环分级大小与发病年龄和病程有一定关系，年龄越小，K-F环相对较小(表现为I级或Ⅱ级)或表现为阴性，可能是病程较短而损伤程度轻有关；反之年龄越大，K—F环也相对较重，Ⅲ级居多；另外，K-F环分级大小与平均病程也相关，病程越长，K-F环分级有加重的趋势，可能与病程越长，损伤的程度越重有关。Wilbel等对患者进行一年的随访，青霉胺治疗后90％(18／20)患者K-F环有改善，其中5例中4例向日葵样白内障全部消退。因此，及早观察角膜K-F环，不仅可以对肝豆状核变性的早期诊断及早期治疗有帮助，而且对评估本病的预后和治疗效果也有重要的意义。

七、治疗方法

同样病情的患者，不同的驱铜疗法，对其预后有显著的影响。早年使用的二巯基丙醇，副反应大，临床疗效不甚满意，现已并淘汰。青霉胺虽排铜疗效较好，但其近期使用对血象等的影响，尤其长期使用可对免疫系统和骨髓造血的损害，并疗效有衰减现象。杨任民等开创的中西医结合治疗肝豆状核变性，临床上获得可喜的疗效且尿排铜亦增加，优于单纯硫酸锌和青霉胺治疗。不仅患者锥体外系和肝症状改善，其智力亦同样得到有效的改进，且及早治疗患者智商水平的恢复更易接近正常人水平。可见优化的治疗方法能明显改进患者的预后。但目前肝豆状核变性的基因治疗尚在研究中。

随着肝移植能缓解和治愈肝豆状核变性患者神经症状的报道，一部分肝功能正常但存在明显神经精神症状者也成为肝移植的对象。Schumacher等分析了21例行肝移植并经5～10年长期随访的Wilson病患者，术前9例(42.9%)有明显神经精神症状，其中4例不能进行吃、穿、洗等日常生活，此4例术后4～6周神经症状开始好转，年龄小的患者恢复明显快于年长者，1例22岁的患者术后1．5年症状完全消失，10年无反复；1例15岁患者术后6个月症状明显改善，5年后的随访仅有轻微肌力亢进及构音障碍；另2例患者，直到术后1．5年症状才有明显改善，但轻微震颤症状一直存在，无加重，34岁的患者5年后仍有轻度流涎及共济失调。所有这4例患者都能过上几乎正常生活，而不需要护理。其余5例为终末期肝硬化伴神经精神症状者，其中3例于术后1年症状消失，2例6个月后吞咽困难和流涎症状消失，仅存在轻微颤抖和共济失调，所有患者术后肝功能等指标正常。可见，存在神经精神症状的肝豆状核变性患者多在肝移植后1～1.5年症状得以明显改善，之后虽存在轻微症状，但都能过正常生活，而不需要护理。

目前，移植界对于肝豆状核变性接受肝移植治疗的时机尚有争议，一般认为，发生急性肝功能衰竭以及慢性终末期肝病的肝豆状核变性是肝移植的绝对适应证，而出现神经精神症状但肝功能正常的患者并没有接受肝移植治疗的迫切性。随着肝移植能缓解和治愈肝豆状核变性患者神经精神症状的报道日渐增多，一部分肝功能正常但存在明显神经精神症状者也成为了肝移植的对象。越来越多的学者开始支持下述观点：对于肝豆状核变性患者，有神经精神症状应当置于与肝功能失代偿程度相同的地位，即对于无明显肝功能异常但存在明显神经精神症状的肝豆状核变性患者也应当考虑接受肝移植治疗。肝豆状核变性患者行肝移植手术能够完全纠正患者的铜代谢障碍，不同程度地改善患者的神经精神症状，有利于提高生活质量。本组3例伴有神经精神障碍的患者中，除1例死亡外，另2例患者症状得到不同程度的改善，日常生活均能够自理，生活质量明显提高。其中1例患者术前肝功能正常，但神经精神症状明显，生活不能自理，肝移植术后7个月症状开始逐渐好转，随访2年仅有轻微肌力亢进及构音障碍，日常生活基本能够自理，但仍留有手抖等轻微症状。有研究报道，肝移植术后肝豆状核变性患者的神经精神症状均显著改善，但是术前合并神经精神症状的患者其远期存活率显著低于术前仅存在肝脏损害的患者，因此Medici等建议对于术前同时有肝脏损害和神经精神症状的肝豆状核变性患者，应对其神经系统进行全面评估，严重神经精神损害应视为肝移植的绝对禁忌证。通过我们的研究发现，存活的2例有明显的神经精神症状的患者中，1例病程较短的患者在接受肝移植后，神经精神症状迅速得到缓解。结合以前相关报道，对于伴有神经精神症状的患者，接受肝移植治疗后其症状能够得到缓解的程度与患者的病程有关，因此，提高肝豆状核变性患者尤其是年轻患者疗效的最好方法系早发现、早诊断，尽早接受肝移植治疗，以免贻误手术时机。王学浩等对肝豆状核变性患儿行活体供肝移植术发现1例患儿因肝动脉栓塞于术后第6天行减体积原位肝移植，所有患儿均于术后1个月肝功能恢复正常，临床症状消失，K-F环不同程度变浅，生活逐渐恢复正常。这些结果表明，活体供肝移植应用于肝豆状核变性患者，尤其是存在明显神经症状者是安全的．父母即使有同源肝豆状核变性缺陷基因及轻度铜代谢异常，对自己孩子的肝移植及其并发症影响并不大，其影响力甚至小于ABO血型的相容性。

总之，肝豆状核变性是一种基因病，肝移植只是治标不治本的对症措施，术后免疫抑制剂的应用不仅给患者带来沉重的经济负担，而且可能发生严重的神经系统并发症。因此，临床医生在判断肝豆状核变性患者是否需要进行肝移植时应谨慎。对于肝豆状核变性患者，长期驱铜治疗配合低铜饮食及其他对症处理是非常有效的治疗措施。延误治疗或治疗有效时的突然停药，均可导致急性肝功能衰竭。因此，临床工作者应该多与患者沟通，做到早诊早治，提高患者的依从性，使其不会因为症状明显改善而突然停药或不再控制饮食。

八、患者及其家人对治疗的依从性

大量临床实践表明：不少肝豆状核变性患者在经过正规的驱铜、对症治疗后，临床症状和体征明显改善，但部分患者自认为症状已消失，而不服药或少于规定的剂量服药，又不注意忌服含铜量高的食物，结果病情加重而再次入院，甚至因此而离开人世。亦有部分患者或其家人迷信某些气功而、单方而停服驱铜药物，结果使病情加重，甚至葬送了患者的生命，悔之晚矣！依从性好的患者及家人，患者往往病情长期缓解，有较好的生活质量，甚至有在学业上、事业上做出优良的成绩。杨任民等观察西药DMPS等联合肝豆片治疗例肝豆状核变性患者，出院后仍正规治疗6个月者愈显率及总有效率显著增高，长期坚持中西医结合维持排铜治疗，肝豆状核变性患者的生活质量进一步提高，并能长期存活，而少数不能坚持服药或晚期重症患者，往往病情恶化而死亡。出院指导应注意以下几点：(1)由于本病需终身服药，指导家属督促患者按时、按量服药，在医生指导下做好药物调整，不能擅自减量、停药。同时说明服药的注意事项，药物的不良反应等。(2)向患者及家属说明饮食治疗的重要性和必要性。(3)医院复查，复查时间：1-2个月，复查内容：血、尿常规及肝、肾功能、血清铜、铜蓝蛋白含量、24小时尿铜等。

九、心理因素与社会支持

肝豆状核变性患者较普遍存在着焦虑与抑郁情绪，由于讲话不清，动作笨拙、肝功能受损等症状，对前途的失望；对造成家庭经济、人力和物力等方面的负担而感到内疚，情绪低落，不愿配合诊治，甚至拒绝治疗。个别患者因本病的遗传性而怨恨父母，脾气暴躁。这时心理咨询与治疗就显得十分重要。通过与患者心理异常相适应的心理疗法，纠正其心理的偏差或变态心理，提高患者对诊疗过程的依从性，有利于改善其预后。而社会方面对患者的支持程度亦明显影响患者的疗效。家人、亲戚、友人等对患者经济上、物质上和精神上的支持与鼓励，往往能增强患者战胜病魔的信心；对患者生活上关照与护理，往往能增强其治疗的效果。学校、单位、医疗保险和行政管理部门，甚至慈善机构，对患者及其家庭的资助，可解决他们的部分困难，减少或去除其后顾之忧，亦有助于患者获得良好的预后。

肝豆状核变性患者和家属往往缺乏对本疾病的知识，自然对事实难以接受，同时患者病情通常发展比较缓慢，可延续数年至数十年，需要终身治疗，因长期治疗造成的经济负担会给患者及家属带来沉重的心理压力。除了给予患者物质支持外，更需要重视社会







































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